CCCG专访 | 袁晓军教授：免疫治疗时代已至，浅谈如何在临床实践中走好神经母细胞瘤规范化诊疗之路
恶性肿瘤已成为儿童健康的重大威胁，位居儿童死亡原因的第二位。随着医疗技术的不断进步，多数儿童恶性肿瘤的长期生存率已显著提升至80%。然而，神经母细胞瘤（NB）作为“儿童癌王”，其治疗仍面临严峻挑战。2023年6月18日，上海交通大学医学院附属新华医院的袁晓军教授在上海国际儿童肿瘤会议上，分享了2023届荷兰神经母细胞瘤研究进展（ANR）大会的最新成果，促进了国内外学术交流。会后，我们有幸邀请袁教授分享她在神经母细胞瘤治疗领域的宝贵经验及对未来发展的展望。
ANR大会给您留下了哪些深刻印象？神经母细胞瘤的研究有哪些新突破？这次ANR大会给我留下了深刻的印象，其中有两点尤为突出。首先，会议呈现的研究进展丰富多样，这得益于荷兰2023年ANR会议作为四年来首次线下会议的重启，汇聚了神经母细胞瘤研究领域的众多最新成果。我深刻感受到，在神经母细胞瘤的各个方面，研究进展都层出不穷，令人目不暇接。其次，会议的目标聚焦明确，主要围绕复发难治性神经母细胞瘤展开。这一焦点选择不仅体现了当前神经母细胞瘤治疗领域的挑战与需求，也为我们指明了未来的研究方向。第一，神经母细胞瘤的可塑性及其发育过程中的表观遗传学研究取得了显著突破。会议中，近70%的口头报告都聚焦于利用单细胞测序技术深入剖析神经母细胞瘤的发病机制及复发、难治性疾病的演变过程。通过将神经母细胞瘤分为肾上腺素能细胞表型和间充质细胞表型，研究者们发现了与患者临床表征密切相关的不同表型，为未来制定高危或复发神经母细胞瘤的治疗策略提供了重要依据。我们新华医院团队在这方面也进行了积极探索，并与国外研究者的报道取得了基本一致的结果，同时我们也发现了自己独特的研究视角。
第二，针对耐药或复发神经母细胞瘤患者的驱动基因研究也取得了重要进展。这些研究有助于我们更深入地理解耐药和复发的机制，从而为患者提供更加精准的治疗方案。第三，免疫治疗和靶向治疗作为近年来国内热门的研究领域，也在会议上得到了广泛讨论。这些新兴疗法为神经母细胞瘤患者提供了新的治疗选择，有望进一步提高患者的生存率和生活质量。第四，针对神经母细胞瘤的诊断和微小残留病灶检测的新兴技术也备受瞩目。这些技术的出现不仅提高了诊断的准确性和敏感性，还为临床医生调整治疗策略提供了有力支持。此外，会议还报道了一些关于儿童神经母细胞瘤的临床研究。我衷心期待未来能够有更多规范、前瞻性的多中心临床研究涌现，并且不仅在国外开展，也能引入国内，或者我们有机会与国外同行携手开展国际性的多中心研究，共同推动神经母细胞瘤治疗领域的进步。国内神经母细胞瘤免疫治疗的进度与国际进展基本保持同步，您对免疫治疗的总体评价如何？确实，我非常荣幸能在国内率先与一些同道共同开展GD2单抗，特别是凯泽百®（达妥昔单抗β）的先行先试试验。如今，这款药物已在中国正式上市并应用一年多，无论是通过回顾国外文献、了解具有代表性的临床研究结果，还是通过过去一年多在全国主要儿童肿瘤治疗中心或医院收集的数据，我们都深刻感受到免疫治疗对于高危或复发、难治性神经母细胞瘤患者的重要性。对于那些经过传统治疗，如手术、化疗、放疗乃至移植后仍未见效的难治性神经母细胞瘤患者，GD2单抗免疫治疗无疑为他们带来了新的希望。这种免疫治疗方式能够针对传统治疗难以攻克的病灶，发挥独特的疗效。当然，未来随着研究的深入，我们期待会有更多免疫治疗药物问世，为这些患者提供更多治疗选择。根据国际上的SIOPEN或COG数据，GD2单抗能够提高患者15%~20%的长期生存率，这一数据无疑是非常振奋人心的。而从我们国内先行先试的初步数据来看，中位随访15个月的安全性表现良好，让大家对这款药物充满了信心。在疗效方面，数据也显示对于骨髓受累、骨骼受累、淋巴结受累等患者，GD2单抗都带来了显著的获益。
图2. 中国先行先试研究中凯泽百®治疗高危及复发/难治性NB的疗效数据（左）和安全性数据（右）但是任何药物都不是神药，它不可能完成治疗神母的所有使命，我们希望在未来能够更加规范地把免疫治疗投入实践，使得我们高危或复发神经母细胞瘤患儿的预后能够得到比较大幅的提高。
您能为我们分享一下达妥昔单抗β在临床应用中的疗效和安全性评价，以及对未来拓展GD2单抗治疗的建议吗？这个问题确实是众多临床医生关注的焦点。根据我们先行先试的数据，达妥昔单抗β（凯泽百®）的安全性得到了有力验证。只要遵循专家共识、指南或国际同行的规范用药经验，严重不良反应的发生几率是较低的。
为了确保药物的安全使用，我们强烈建议在规范的专科医院或综合医院的专科中，由经过规范化培训的专科医生来应用此药。这样做的好处有三：一是能进一步降低严重不良反应的风险；二是考虑到药物价格较高，合理应用可避免不必要的不良反应，从而惠及更多患儿及其家庭；三是随着国内医疗、医保及各地保险政策的不断完善，越来越多的孩子将有机会使用到这种药物。
随着凯泽百®在国内的广泛应用和用药经验的积累，我们期待能够对这些数据进行长期、深入的分析和总结。就目前而言，其短期疗效已令人十分满意，长期疗效也值得我们期待。
从海南和天津等地先行先试的用药经验，以及国内真实世界的用药数据中，我们发现婴幼儿（特别是3岁以下的孩子）在使用凯泽百®时，需要格外关注安全性问题，因为这些孩子发生毛细血管渗漏等不良反应的风险可能更高。但只要我们严格按照规范进行培训和应用，这些问题并非不可克服。
关于未来在中国拓展GD2单抗免疫治疗的前景，我个人认为随着用药经验的不断增加，我们可以借鉴美国和欧洲的做法，将GD2单抗从维持治疗阶段前移至诱导治疗和巩固治疗阶段。国外数据已显示出这种策略的显著疗效，初步结果令人振奋。
然而，在推进这一过程中，有两个关键点需要我们特别关注：一是GD2单抗的价格问题，前移用药必须考虑患者的经济承受能力；二是在诱导阶段，患儿体内的肿瘤负荷较高，此时加用凯泽百®可能会增加不良反应的风险，因此需要经验丰富的专科医生进行多学科协作和深入探讨。
关于凯泽百®的给药方式，虽然国内目前严格按照说明书进行长程输注（24小时连续用十天），但临床实践中，长时间卧床对患者来说是一种负担。我们可以借鉴国外的经验，考虑使用可移动泵进行后期用药，尽管目前国内可移动化疗泵的推广还面临一定挑战。国外数据显示，8小时和24小时的疗效相当，但8小时应用的副作用可能稍高。随着经验的积累，我们有望在保证安全的前提下，适当缩短输注时间。
图3. 中国先行先试研究中凯泽百®的给药方案
CR，完全缓解；VGPR，非常好的部分缓解；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；IV，静脉注射；PO，口服；QD，每日一次；BID，每日2次在剂量强度方面，国外研究表明，对于达到完全缓解（CR）的患者，可以延长原专家共识中推荐的疗程数。在我们的真实数据中，就有这样一个案例：一名经过两次复发并接受过其他GD2单抗免疫治疗的患者，在多种治疗手段的综合应用下再次达到CR状态。目前，该患者正在接受第六个疗程的凯泽百®治疗，家长和患者均对治疗效果表示满意。对于病情未完全控制、处于部分缓解或疾病稳定状态的患者，凯泽百®可以作为维持治疗的选择。除非发生严重且不能耐受的不良反应，否则我们建议继续用药。最后，对于中国患者而言，最大的障碍可能仍然是价格问题。在超说明书用药时，我提醒广大临床专科医生要严格把握指征，从患者充分获益的角度出发，并确保在征得患者法定监护人知情同意且临床评估对患者有益的前提下进行探索性研究。
新型诊断评估技术如MIBG、NOTA和DOPA相比传统影像学有何优势？您对它们有何期待？
在刚才的会议上，我分享了一项国外研究团队的重要发现：无论是依赖传统的评估方法，还是尝试新兴的检测技术，单一手段均难以全面、准确地评估患者状况，尤其是对于那些存在微小残留病变的患者而言。普通B超以其价格低廉、创伤性小的特点受到青睐，但在敏感度方面却略显不足。相比之下，CT和核磁共振则各有千秋——CT对钙化、骨骼受累的检测尤为敏感，而核磁共振则在软组织受累的评估上更具优势。神经母细胞瘤作为一种神经内分泌肿瘤，具有独特的肿瘤标志物，这使得MIBG早在国内便受到关注。然而，遗憾的是，尽管MIBG在诊断和治疗上展现出巨大潜力，却至今未能获得临床应用的正式批准，特别是在治疗领域仍属空白。MIBG之所以被视为一种理想的诊疗手段，是因为它能利用神经母细胞瘤分泌儿茶酚胺代谢产物的特性进行摄取。但遗憾的是，有少数神经母细胞瘤并不摄取MIBG，导致其在这些患者中的成像优势无法体现。NOTA作为另一种检测手段，虽然对骨病灶具有与MIBG相似的高敏感性和特异性，但也同样存在类似的局限性。近年来，DOPA成像技术的出现为神经母细胞瘤的检测提供了新的选择。我们医院也在积极开展这方面的临床研究，结果显示DOPA对神经母细胞瘤的敏感性和特异性均非常高。以我们医院的一个病例为例，一个16岁的男孩在经历了一系列规范治疗后，原本计划宣布治疗结束。但在使用DOPA进行评估时，我们发现了他腹膜后的一个小淋巴结具有活性。经过外科医生的手术确认，这确实是一个具有低度活性的病灶。随后，该患者又经历了一次小手术、简短的化疗以及两三个周期的维甲酸治疗，最终实现了完全缓解（CR），目前正处于CR的随访状态。这个案例充分展示了DOPA在鉴别肿瘤炎性灶状态方面的独特优势。然而，回到最初的话题，无论是传统检查手段还是新兴检测技术，单一手段都无法全面覆盖残留病灶的准确评估。因此，我们迫切希望未来能够联合多种检测手段进行综合评估。当然，在实践中我们仍面临一些挑战，如新治疗手段的价格问题以及联合应用可能对孩子造成的辐射问题等。这些问题不仅需要我们与欧洲等地区的学者进行深入交流，更需要通过临床数据来得出客观、可靠的答案。因此，我们期待在未来资源成熟时，能够发起更多相关的临床研究，以推动神经母细胞瘤诊疗技术的不断进步。
高危神经母细胞瘤患者治疗后仍易复发或难治，面临的主要挑战是什么？如何应对？
这个问题在临床上长期困扰着众多医生，因为高达60%的高危神经母细胞瘤患者最终会面临复发或难治的情况，这凸显了传统治疗手段已到达其局限。当孩子们经历了十几个、二十几个乃至三十几个疗程的化疗后，继续化疗往往带来的不再是显著的疗效，而是治疗相关性感染等风险，甚至可能危及生命。对于那些复发后肿瘤全身性、播散性的孩子们，化疗仍是不可或缺的选择，但此时的化疗强度必须谨慎调整，以避免肿瘤细胞发生免疫逃逸。化疗方案的制定需依据患者复发的时间间隔，区分为早期、中期和晚期复发，晚期复发的患者可能仍对标准治疗方案敏感，而早期复发的患者则需探索新的药物组合。对于曾接受大量化疗的孩子，医生需仔细评估其既往化疗药物的累积剂量及靶器官的损伤情况，以此为基础，选择骨髓抑制相对较轻的药物进行化疗。同时，节拍治疗等新型治疗策略也值得在适当时候考虑。经过系统的化疗后，我们会进行临床评估。对于局部软组织或淋巴结的病灶，外科手术可能是一个选择。然而，对于骨骼受累的病灶，外科医生往往难以完全清除，这时放疗就显得尤为重要。即便经过调整后的化疗、多次手术或放疗，仍可能有部分患者存在残留病灶。当残留病灶较小时，造血干细胞移植成为一种可行的选择。自体移植和异体移植各有优势，且都在不断探索中。自体串联移植的疗效已被广泛认可，但对于无法进行自体干细胞移植的患者，脐血或半相合等异基因移植也提供了新的希望。然而，高危神经母细胞瘤患者复发后的治疗选择仍然有限。此时，GD2单抗免疫治疗等新型治疗手段的加入，对于改善患者的预后具有重要意义。我们始终希望患者能够接受全方位、多手段的联合治疗，但对于那些对各种治疗反应不佳的病例，我们仍需不断探索新的治疗策略。值得欣慰的是，2023年的ANR会议探讨了靶向治疗的新进展，如针对ALK基因的抑制剂劳拉替尼在国内已初步展现出令人鼓舞的效果。尽管其价格昂贵且长期使用可能产生耐药性，但这无疑为高危神经母细胞瘤的治疗开辟了新的方向。我们相信，通过多学科会诊和临床合作，未来高危神经母细胞瘤或复发难治神经母细胞瘤患者的预后一定会得到显著改善。
袁晓军教授分享了对于神经母细胞瘤治疗的深刻见解。她强调了ANR大会上关于神经母细胞瘤可塑性、表观遗传学、耐药机制及免疫治疗等前沿研究的重要性，并对免疫治疗，特别是GD2单抗达妥昔单抗β在临床实践中的疗效与安全性给予了高度评价。袁教授还探讨了新型诊断评估技术如MIBG、NOTA和DOPA的优势，以及高危神经母细胞瘤患者面临的治疗挑战。她提出，对于复发难治性患者，应综合考虑化疗、手术、放疗、免疫治疗及靶向治疗等多种手段，强调多学科协作与个体化治疗策略的重要性。总之，袁晓军教授对未来神经母细胞瘤的规范化诊疗之路充满了期待，并相信通过不断的研究与临床实践，能够显著改善患者的预后。
作者：歆语健康
