前沿速递 ANR 2023——达妥昔单抗β单药治疗难治性高危神经母细胞瘤患者3年OS达93%
高危神经母细胞瘤（NB）虽然仅占儿童癌症诊断的4%，但其导致的死亡率却高达12%，这一数据令人触目惊心。即便患者接受了涵盖多个阶段和多种治疗模式的综合治疗，高危NB患儿的生存状况依然严峻。据统计，约有60%的患儿会面临疾病进展或复发的风险，而约20%的患儿更是会发展为难治性疾病。对于复发/难治性患者而言，他们的无进展生存期仅为短短的6.4个月，这一现状亟待改变。
然而，当前国内外对于复发/难治性NB的治疗方案仍显得力不从心，缺乏明确且有效的治疗手段。在这样的背景下，2023年神经母细胞瘤研究进展会议（ANR 2023）在荷兰阿姆斯特丹的召开无疑为这一领域带来了新的希望。在复发/难治性NB治疗领域，会议提及了多种GD2单抗免疫治疗的相关研究，其中包括本次重点介绍的，德国Greifswald医科大学儿童血液肿瘤科的Holger Lode教授关于达妥昔单抗β单药治疗复发/难治性NB临床研究进展的分享。
严重疼痛是与GD2单抗联合细胞因子短期输注治疗相关的常见副作用，改用长期输注（LTI）策略可有效减轻这一不良反应。
APN311-304是一项涉及多个中心的Ⅱ期临床研究，其治疗方案为患者接受为期5个周期的达妥昔单抗β单独用药（不含细胞因子及异维甲酸）的长期输注（LTI）治疗，每个治疗周期的用药剂量设定为100 mg/m²，持续10天。该研究的核心目标是评估达妥昔单抗β单独LTI治疗在原发性耐药或复发性4期神经母细胞瘤（NB）中的治疗效果及患者的耐受程度。研究的具体设计方案请参见图1。
图1. 达妥昔单抗β单药LTI治疗复发/难治性4期神经母细胞瘤的方案设计
主要研究终点是第5周期结束后24周根据国际神经母细胞瘤反应标准（INRC）的治疗反应。次要研究终点是安全性、吗啡使用情况、最佳反应率（best response）、缓解持续时间、药效学和药代动力学、3年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。
在38名可评估治疗反应的患者中，于第5个治疗周期结束后的24周，根据国际神经母细胞瘤反应标准（INRC）评估，达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例为26%（即10/38），而达到CR、PR或微小缓解（MR）的患者比例则为32%（即12/38）。此外，这些患者的最佳反应率达到了53%。在缓解持续时间方面，达到CR或PR的患者的中位缓解持续时间为238天，其95%置信区间为108至290天。关于长期生存情况，患者的3年无进展生存率（PFS）为31%，其95%置信区间为0.17至0.47；而3年总生存率（OS）则达到了66%，其95%置信区间为0.47至0.79。14例骨髓受累患者的客观缓解率（ORR）为93%（12例CR，1例PR），见图2。
图2. 复发/难治性4期神经母细胞瘤患者的远期生存情况及伴骨髓受累患者的临床缓解情况
复发与难治性亚组疗效分析：
复发性NB患者ORR为25%，3年PFS为19%，3年OS为50%。与复发性NB相比，难治性NB患者的ORR显著更高（P=0.0159），达50%；生存率也显著更高（P=0.015），难治性NB患者3年OS达93%，见图3。
图3. 复发性NB与难治性NB的ORR、PFS和OS对比
发生率>10%的3级不良事件包括炎症（20%）、胃肠道疾病（12.5%）和发热（10%）。未发生3-4级疼痛、毛细血管渗漏及神经毒性。在达妥昔单抗β的治疗初期，即第1周期，其血药浓度达到了峰值，具体为10.8±0.7 µg/ml。与此同时，患者的抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖细胞毒性（CDC）分别显著增强了7倍和11倍。尽管有24%的患者检测出了人抗嵌合抗体（HACA），但HACA的出现与达妥昔单抗β的暴露量、患者的临床缓解率以及生存率之间并未发现明显的相关性。在治疗的后续周期中，即第2至第5周期，患者对吗啡的使用量呈现出了逐渐下降的趋势。具体而言，第2周期（C2）时吗啡使用率为95%，到了第3周期（C3）下降至12%，而到了第4周期（C4）和第5周期（C5），吗啡的使用率已经降为0%。
图4. 达妥昔单抗β单药LTI治疗第2-5周期使用吗啡的患者比例
达妥昔单抗β单药LTI治疗复发/难治性高危NB疗效确切，且患者耐受性高。
复发/难治性神经母细胞瘤（NB）的治疗历来具有挑战性，预后往往不佳。在二线化疗方案中，仅有少数患者能实现病情缓解。先前的研究已经表明，GD2单抗——达妥昔单抗β与化疗的联合应用能够显著提升患者的缓解率和生存率。特别是在2022年的SIOP大会上，有数据显示达妥昔单抗β单药采用长期输注（LTI）方式治疗复发/难治性NB，尤其是对于那些骨髓受累的患者，展现出了显著的疗效，这类患者的客观缓解率（ORR）高达93%。在2023年的神经母细胞瘤研究进展大会（ANR）上，Lode教授进一步揭晓了该研究的其他重要临床发现，再次凸显了达妥昔单抗β在治疗神经母细胞瘤方面的出色表现。据研究显示，接受达妥昔单抗β治疗后，患者的抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖细胞毒性（CDC）分别显著提升了7倍和11倍。特别值得注意的是，在难治性神经母细胞瘤（NB）患者亚组中，其3年总生存率（OS）竟然高达93%。
目前，针对复发或难治性神经母细胞瘤（NB）患者，医学界尚未确立统一的标准治疗方案。然而，众多临床实践已经充分验证了GD2单抗在消除病灶和改善患者生存状况方面的显著效果。具体来说，采用达妥昔单抗β单药进行长期输注（LTI）治疗，针对难治性高危NB患者，其3年总生存率（OS）高达93%。同时，当达妥昔单抗β与化疗联合应用时，患者的客观缓解率（ORR）达到了64%，疾病控制率则高达84%，并且这种缓解状态在治疗结束后能够持续长达3年之久。展望未来，随着GD2单抗在神经母细胞瘤治疗领域的不断深入研究和广泛应用，我们有理由相信，越来越多的NB患者将会从GD2免疫治疗中获益，迎来更加光明的治疗前景。
参考文献：
1. 袁晓军,等.中华转移性肿瘤杂志,2022,05(1):14-20.
2. Cole KA, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(9):2423-2428.
3. Moreno L, et al. Pediatr Blood Cancer. 2017;64(1):25-31.
4. 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会,等. 中华小儿外科杂志,2022,43(7):588-598.
5. ANR 2023 ABSTRACT. P305.
6. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02743429
7. Wieczorek A, et al. Front Oncol. 2023;13:1082771.
作者：歆语健康
