导 语
阿尔茨海默病目前仍无法治愈，目前临床上判定阿尔茨海默病治疗药物疗效的标准为疾病进程缓解水平。备受关注的阿尔茨海默病治疗药物“竞赛”，伴随着多奈单抗与仑卡奈单抗的临床研究结果公布进入了白热化阶段。多奈单抗的Ⅲ期临床结果于今年5月3日发布，似乎标志着阿尔茨海默病治疗达到了新的“转折点”。然而，事实真的如此吗？
礼来公司的阿尔茨海默病药物“布局”
在阿尔茨海默病药物的开发与推广领域，礼来公司于全球展开了一系列布局。根据先前TRAILBLAZER-ALZ Ⅱ期临床试验的研究成果，其于2021年在NEJM杂志上发表了相关文章，并在2022年第15届阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上发表了针对早期症状性阿尔茨海默病的多奈单抗与阿杜那单抗的Ⅲ期主动对照研究TRALBLAZER-ALZ4的数据。为了开拓阿尔茨海默病治疗药物的国际化市场，多奈单抗在多个国家均已进入Ⅲ期临床研究阶段。在我国，TRALBLAZER-ALZ 5，一项针对早期症状性阿尔茨海默病的Ⅲ期临床试验，已申请注册；而在美国，多奈单抗已进入上市前审批流程。
捷报传来——多奈单抗治疗早期阿尔茨海默病患者成果斐然
近日，美国礼来公司于其官网上宣布了该公司研发的早期阿尔茨海默病治疗药物——多奈单抗（Donanemab）的Ⅲ期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2研究达到了研究主要终点与关键次要终点。（图1）
根据礼来公司目前公布的相关研究结果，在参与临床研究的阿尔茨海默病患者中，47%的多奈单抗组患者的CDR-SB评分并未下降，而安慰剂组评分未下降患者的比例为29%（p＜0.01）。使用多奈单抗的参与者在18个月时进行日常生活活动的能力对比安慰剂组延缓下降了40%；与安慰剂组相比，使用多奈单抗治疗的参与者进展到下一阶段疾病的风险降低了39%。值得注意的是，34%的入组患者在多奈单抗治疗6个月之内达成了淀粉样蛋白的清除，71%的患者在12个月内成功清除淀粉样蛋白。（表1）
基于此项结果，礼来公司也将尽快在全球范围内进行监管申报，在本季度也预期向美国食品和药物管理局（FDA）提交上市申请。然而，多奈单抗是否真的能够在阿尔茨海默病治疗药物中脱颖而出？
早期阿尔茨海默病——入组病例主要为中度tau水平阿尔茨海默病患者
二线治疗
多奈单抗主要针对早期阿尔茨海默病，因此该III期临床试验纳入的患者群体tau水平多为中度。目前已有临床研究表明，tau水平很大程度上预测了阿尔茨海默病的疾病严重程度。（图2）
多奈单抗治疗高度tau水平阿尔茨海默病患者有待进一步确认
二线治疗
表2. 中等tau联合高等tau水平阿尔茨海默病患者经多奈单抗治疗后病情缓解状况
但是，基于目前对于这个结果并不能和棺定论，其潜在的临床获益可能是由中度Tau水平患者造成的结果偏倚。基于此，我们仍然需要更多的临床数据分析，判断高tau水平阿尔茨海默病患者使用多奈单抗的治疗结果。
喜忧参半——仍需重视多奈单抗治疗期间的ARIA
二线治疗
药物的临床疗效是体现药物价值的一方面，但是药物的安全性也不容忽视。在该Ⅲ期研究中，部分患者出现了淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）。ARIA临床上根据临床症状的差异主要分为ARIA伴随脑水肿或积液（ARIA-E）以及ARIA伴出血（ARIA-H）。在多奈单抗治疗组中，24%受试者出现了ARIA-E，31.4%的患者出现了ARIA-H，而安慰剂组仅为13.6%。大多数ARIA病例为轻度至中度，并通过适当的管理得到解决或稳定。值得重视的是，有2例患者因严重ARIA导致死亡。（图3）
在阿尔茨海默病的治疗中，药物安全性是尤其需要加以重视的因素，因为阿尔茨海默病患者通常年龄较大。以TRAILBLAZER-ALZ 2为例，纳入患者的年龄为60-85岁，一旦发生严重不良事件，相比患者接受阿尔茨海默病治疗所获得的临床收益，因药物产生的安全性问题可能对患者而言风险更大。相较于仑卡奈单抗发布的不良事件发生率（ARIA-E：13%；ARIA-H：17%），多奈单抗似乎在药物安全性方面并不占据优势。
总结
阿尔茨海默病相关治疗以及其药物开发，目前仍处于探索阶段。我们仍未明确知晓阿尔茨海默病的具体病理机制与如何治疗、改善患者的临床症状。多奈单抗的研究结果可能会成为阿尔茨海默病研究的“转折点”，然而并非“绝对”。在药物疗效上，多奈单抗证实优于其他同类靶向药物。然而，在疗效层面上考虑，晚期阿尔茨海默病的治疗这一阴云仍位于该领域上空。我们仍需要进一步的临床数据公布，才能判断多奈单抗治疗晚期AD的疗效与安全性。另外，在安全性角度，多奈单抗的临床使用似乎并没有我们所预想中的那么“安全”。
参考文献：
1. Lilly's Donanemab Significantly Slowed Cognitive and Functional Decline in Phase 3 Study of Early Alzheimer's Disease
