导语​

当前生物标志物工具的缺陷

生物标志物是AD早期诊断、病程监测、指导治疗和疗效判断的重要依据。其中，PET成像和CSF生物标志物在AD早期诊断、疾病演变以及与其他神经变性疾病的鉴别中具有重要价值。但这两类生物标志物在临床使用过程中也存在诸多问题，如经济性、安全性和依从性等。最近的一项研究表明，仅有40个中心，主要在欧洲和北美（以及澳大利亚和中国的一些中心）积极参与生物标志物支持的AD诊断和研究（图1）。获得生物标志物支持的AD诊断和研究的机会非常有限，且仅限于特定的地区和特定的人群。对于更多的患者群体，相关诊断似乎看上去仍“遥不可及”。

CSF p-tau与血浆p-tau 

不同于腰椎穿刺或PET成像需要专门的培训和设备，血液采集程序的技术需求较低，且血液是最为常见的检验标本，在AD诊断中具有便捷、性价比高和患者依从性好等特点。AD相关血液标志物的检测不仅为患者实现了早期诊断的可能，同样为科研人员的AD临床研究指出了新的方向。

CSF与脑实质存在密切接触，而且是脑细胞外溶质的重要交汇场所。在AD患者的疾病生理环境下，CSF中的p-tau生物标志物在AD早期诊断和预测中具有重要价值。近年来，各项数据进一步证实了这一观点。然而客观来讲，CSF生物标志物的检查也存在诸多限制，如属于侵入性检查导致患者依从性差，由于缺乏规范技术程序导致不同实验室之间的差异性较大。因此，由CSF的p-tau标志物向血液的p-tau标志物的过渡显得格外重要。研究表明，血浆p-tau检查在阿尔茨海默病的诊断、鉴别、预后方面均有较高的可靠性与精确性（图2）。

血浆p-tau可以作为临床前阿尔茨海默病Aβ病理学状态的生物标志物

早在临床前AD阶段，患者脑内的β-淀粉样蛋白（Aβ）已出现病理学积累，但此时个体的认知功能并未受损。如果存在简单高效的血液生物标志物评估方法，则无需经历长期腰部穿刺或者正电子发射型计算机断层显像（PET）来判断Aβ水平，进而评估临床前AD的状态。

过往研究显示，在临床前AD阶段即可发生p-tau181、p-tau217、p-tau231、神经丝蛋白轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、Aβ40/42等血液标志物的改变，但是这些血液标志物是否能够预测认知尚未受损患者的Aβ病理学状态仍尚未明确。

来自Barcelonaβeta Brain Research Center和哥德堡大学精神病学和神经化学系的Marc Suárez-Calvet和Kaj Blennow团队在Nature Medicine上发表相关论文称，血浆p-tau231和p-tau217可以作为临床前阿尔茨海默病Aβ病理学状态的生物标志物。

该团队纳入了397例认知未受损的中年患者，其中135例患者的脑脊液（CSF）Aβ42/40显示出Aβ阳性，即该类患者表现为临床前AD状态。脑脊液检测中Aβ阳性且tau阴性患者的血液生物标志物均发生改变，其中改变最为显著的生物标志物为p-tau231、p-tau217和Aβ42/40。在CSF Aβ42/40水平异常但PET显示未形成Aβ斑块的群体中，血液生物标志物含量同样都发生改变，而以p-tau231和Aβ42/40的变化最为显著。研究团队进一步探究发现，无论是以CSF Aβ42/40还是Aβ PET为疾病进展指标，血浆p-tau231和p-tau217都是变化最敏感且显著的生物标志物，并且与脑内早期Aβ沉积存在较大关联性（图3）。

血浆p-tau在阿尔茨海默病患者诊断和预测预后方面的应用

近期的一项回顾性研究中，纳入了99例认知未受损（CU）、107例轻度认知功能障碍（MCI）与103例AD患者，测定其GFAP、Aβ42、Aβ40和t-tau等数据，并使用MMSE测定其认知功能，并计算在不同患者群体中显示血液生物标志物诊断准确性的ROC曲线。研究人员发现，对比CU和MCI患者，AD患者的各项血液生物标志物均存在明显变化，而MCI患者对比CU患者来说，仅发现血浆p-tau181和NfL的增加（图4）。

图4. 不同患者群体的ROC曲线

此外，在探究并对比了不同血浆p-tau浓度的MCI患者的疾病进展之后，研究人员发现，MCI患者中，较高的血浆p-tau181水平提示了更快的AD进展（图5）。

研究人员表明，与AD的其他相关血液生物标志物（Aβ42/Aβ40、NfL、T-tau和GFAP）相比，血浆p-tau181具有更优越的诊断性能和预测患者预后的能力。

总结

生物化学和临床化学的最新突破性进展使血浆p-tau生物标志物的进一步开发和探索成为可能，并有机会将AD领域引向全新的研究方向。数个相关的临床研究表明，血浆p-tau显示出优异的诊断准确性以及鉴别诊断和预测患者预后的能力。在AD患者的不同阶段，淀粉样变性和tau病理也存在着不同程度的关联，不同的p-tau生物标志物也有着不同的适用范围。