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专家共识 | 如何应对GD2单抗输注期间产生的疼痛？

歆语健康发布于 2023-05-15 17:10

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神经母细胞瘤（NB）被称为“儿童癌王”，50%以上的NB患儿就诊时已存在远处转移，超过一半的高危患儿会经历疾病进展或复发，长期生存率不足50%1-2。高危NB治疗失败的主要原因在于微小病灶残留，既往研究证实，维持治疗阶段给予GD2单抗免疫治疗可有效清除残留病灶，提高NB患儿的生存率3。

然而，GD2单抗免疫治疗具有不同程度的副作用，不良反应的发生可能导致患儿治疗中断，甚至死亡。疼痛是最常见的一类不良反应，为确保完成治疗，快速有效的疼痛管理必不可少3,4。

2023年2月，最新《GD2单抗输注相关疼痛的缓解和管理策略专家共识》指出，不同GD2单抗的给药时间以及输注后疼痛发生时间差异较大，可能需要不同的疼痛管理方法4。截至目前，全世界共有3种GD2单抗已经获批上市——达妥昔单抗、达妥昔单抗β和那西妥单抗2,5-8，见图1。

图1. 不同GD2单抗的NB适应症、给药时间及输注后疼痛发生的一般时间

PR：部分缓解；HR-NB：高危神经母细胞瘤；MR：轻微反应；SD：疾病稳定

3种GD2单抗中，那西妥单抗输注时间较短，可耐受且无需住院过夜，而治疗相关疼痛的发生和消散更迅速。不同于达妥昔单抗和达妥昔单抗β，那西妥单抗的给药时间仅为0.5~2小时；疼痛常发生在输注后5~15分钟内，一旦输液完成，疼痛通常会迅速消散。

GD2单抗免疫治疗期间疼痛的发生机制尚不完全清楚，严重程度因个体而异；患儿的疼痛可能是全身性的骨骼或肌肉骨骼疼痛，也可能是局限性的非心源性胸痛、腹部、四肢、颈部或背部疼痛。

根据GD2单抗输注时间，疼痛的管理包括输注前、输注期间以及输注后的镇痛治疗，加巴喷丁和阿片类药物是GD2单抗输注期间的标准止痛治疗药物，不同GD2单抗治疗期间止痛药的使用剂量具有一定差异，见图2。

图2. GD2单抗首次输注前后疼痛管理方法

红色区域为口服（po.），绿色区域为静脉注射（iv.）qd.：每天1次；bid.：每天2次；tid.：每天3次

≥1表示每个治疗周期GD2单抗输注当天及之后

除了加巴喷丁和阿片类药物，NB患儿还可使用三环类抗抑郁药、氯胺酮、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药（NSAIDS）、异丙酚等多种镇痛药和麻醉药进行治疗。

阿片类药物不良反应较多，具有一定局限性。加巴喷丁和三环类抗抑郁药已经预防性应用于GD2单抗输注，二者也可联合用于GD2单抗输注的输注前用药。氯胺酮可有效抑制神经性疼痛的传递，进而减轻GD2单抗治疗相关的疼痛。对乙酰氨基酚是GD2单抗输注前标准给药方案的一部分，不仅能用于退热，还有助于缓解疼痛，并可能有助于减少阿片类药物的使用剂量。

此外，焦虑和激动等情感状态会导致更严重的疼痛体验，因此GD2单抗输注前和输注期间给予患儿苯二氮卓类药物，可缓解焦虑引起的痛觉过敏。该类药物单独使用时不足以控制疼痛，临床应与止痛药联合使用。

药物安全性方面，NSAIDS虽能缓解疼痛，但肾功能不全的患者应谨慎使用，血小板计数低的患者应避免使用。异丙酚会导致意识下降和健忘症，不推荐常规使用。口服氯胺酮的副作用虽然比阿片类药物少，但使用时需要对患儿进行充分监测。

值得注意的是，那西妥单抗的输注时间短，疼痛的发生更为迅速。因此镇痛药物的选择上也与其他GD2单抗不同。如：患儿通常首选口服阿片类药物，于输注前45-60分钟给药进行镇痛治疗等。见图3。

图3. 那西妥单抗输注过程中推荐的疼痛管理方法

Po.：口服；iv.：静脉注射；NSAIDS：非甾体抗炎药

关于抗GD2输注期间疼痛的治疗方法，仍在不停地探索之中。除了以上推荐的药物之外，还有一些镇痛方案也有助于控制患儿的疼痛，包括一氧化二氮（N₂O）、利多卡因等药物治疗方法以及认知行为疗法、适合年龄的分散注意力和放松技巧等非药物治疗方法。

对于GD2单抗免疫治疗期间的疼痛，临床有多种管理策略可供选择，重要的是要了解三种GD2单抗之间的差异，了解不同药物特点对于镇痛药选择的影响。那西妥单抗输注时间短，疼痛的发生和消散更迅速，同时那西妥单抗输注期间也需要更谨慎地使用速效止痛药，以有效控制与GD2单抗输注相关急性疼痛的快速发作，给NB患儿带来更好的预后。

结语：

新版《抗GD2输注的疼痛缓解和管理策略专家共识》提出了GD2单抗输注期间的标准镇痛治疗策略，共识详细阐述了不同GD2单抗输注前、输注期间和输注后的疼痛管理方案，提出了不同的GD2单抗输注时间和疼痛发生规律的差异，说明了这种差异对于输注期间疼痛管理策略的影响，最终指出止痛药的选择应根据不同GD2单抗决定，对临床具有指导性意义。