阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。AD在疾病发展阶段有漫长的临床前窗口期。临床前AD状态包括轻度认知障碍（MCI）和主观认知下降（SCD）。本文将对AD患者临床前的主观认知下降阶段做出系统概述，从而提升对AD患者的早期诊断、早期预防水平。
过去，临床上关于SCD的定义混淆复杂，因此其很难被统一具体。2011年，NIA-AA小组提出，AD可以分为三个临床阶段（AD临床前阶段、AD源性轻度认知损害和AD痴呆阶段），其中第一阶段为临床前AD，即患者存在AD相关病理学表现，但在认知测试中表现为正常的结果。2012年，SCD-I小组成立，最终目标是在SCD这一疾病框架中达成统一概念。2014年，SCD-I发布了关于AD中SCD的术语和研究概念框架。2017年，有研究报道称，在疾病临床环境中，与NIA-AA提出的第一阶段或第三阶段相比，NIA-AA第二阶段可能是预测客观认知能力下降、痴呆和AD痴呆最成功的类别（图1）。SCD研究为AD的早期诊断提供了关键性信息，有助于提高AD相关研究的可靠性和普适性。
图1. SCD的发展探索进程
SCD指患者自我报告的认知能力下降阶段，但是其容易受到焦虑、抑郁和其他个性特征等情绪因素的影响。SCD被认为是在AD病理表现增多的情况下，认知表现相对稳定的一段时间后开始的。在认知能力下降至阈值以下后，即可诊断为MCI，随着认知能力的进一步下降，疾病进而发展为痴呆。MCI是介于正常衰老和AD之间的状态，存在认知功能障碍，但未达痴呆状态，而SCD是发生在MCI前的一个阶段（图2）。
图2. SCD在AD疾病中所处的阶段
SCD之所以引起人们的极大兴趣，很大程度上是因为它与临床前AD有关。一项研究发现，多达60%的SCD患者在15年内进展为MCI和AD，而剩余约40%的老年SCD患者最终则会进展为其他疾病。SCD的产生和进展受到多种因素影响，最常见因素包括抑郁、焦虑等。
（一）抑郁
相关循证显示，罹患抑郁症的老年人的表现与非抑郁症患者之间存在较大差异，包括感知以及实际认知功能障碍。同时，抑郁症的认知模型表明，抑郁症患者通常表现出与客观信息相比的主官认知偏差（图3）。随着年龄的增大，许多老年人都会意识到认知功能的改变，但对于那些患有抑郁症的老年人来说，认知功能的改变可能不单纯仅有年龄这一影响因素，即“认知下降”的感官可能会较正常人不同。因此，通过药物和心理治疗解决抑郁症的潜在症状可能会改善抑郁症老年患者的“认知下降”。
图4. 抑郁症与各种因素引起的痴呆的关系
（二）焦虑
焦虑可能会影响认知障碍的反馈。焦虑可能是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴潜在功能障碍的标志。中年焦虑患者通常与HPA轴的功能障碍有关，其在日后诊断AD的概率明显增高。而焦虑和HPA轴的功能都与皮质醇的产生有关。一项研究发现，与正常认知和其他原因引起认知障碍的患者相比，MCI-AD和AD痴呆患者的CSF皮质醇浓度明显升高（图5）。此外，在MCI-AD亚组中，较高CSF皮质醇水平的患者与会导致疾病更快的临床进展和更高的认知能力下降。HPA轴功能障碍被认为导致是认知能力下降的一个危险因素，在未来的研究中，确定SCD中的焦虑是否（以及如何）导致HPA轴功能的紊乱，并将其作为潜在早期诊断AD的重要方式。
SCD相关的独特可靠的AD生物标志物分为两类：体液生物标志物（包括脑脊液生物标志物和血液生物标志物）和神经影像学生物标志物。许多CSF生物标志物，包括淀粉样蛋白-β42（Aβ42）、总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau），已被证实是预测AD进展的可靠因素。
不同的研究对于SCD、MCI、AD患者和正常人之间的CSF标志物是否有显著差异（可进行检测并鉴别）仍存在争议。有研究认为，Aβ42是预测AD临床进展的最佳生物标志物，且更加可靠。与AD患者相比，SCD患者的Aβ42水平显著升高。总之，尽管淀粉样蛋白和tau蛋白生物标志物尚未能够确定鉴别SCD患者和正常人，但是其相关生物标志物的差异也是不可忽视的一部分。研究表明，Aβ42是确定个体在从健康衰老到AD痴呆的进程中所处阶段的最佳方法，而t-tau和/或p-tau是仅次于Aβ42的预测标志。相对来说，具有上述可检测生物标志物的SCD患者在疾病进展过程中更有可能出现认知功能障碍。
鉴于SCD被认为是AD的早期阶段，它应该与AD具有相同或相似的血液生物标志物。有证据表明，载脂蛋白ε4等位基因（ApoE ε4）是AD和SCD的一个公认的遗传风险因素。ApoE ε4等位基因携带者比没有该等位基因的对照受试者具有更差的记忆力和更小的右海马体体积。淀粉样蛋白成像研究发现，ApoE ε4携带者比非携带者具有更大的淀粉样蛋白负荷，这表明ApoE与AD在病理学之间存在潜在的相关性。在先前的研究中，与AD相关的血液生物标志物也与SCD相关。因此，有必要对这些关联进行进一步验证。SCD血液生物标志物的检测将在AD的早期诊断和预防中发挥重要作用（表1）。
表1. 已发表的关于SCD的体液生物标志物研究和结论
参考文献：
1. Rabin LA, Smart CM, Amariglio RE. Subjective Cognitive Decline in Preclinical Alzheimer's Disease. Annu Rev Clin Psychol. 2017 May 8;13:369-396. doi: 10.1146/annurev-clinpsy-032816-045136. PMID: 28482688.
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