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优势互补——神经母细胞瘤的精确评估与检测技术一览
歆语健康发布于 2023-05-15 14:30
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导 语

神经母细胞瘤以其迅速的进展、不良的预后以及早期转移的高发性而著称,近半数患者在确诊时就已发现肿瘤转移。更为关键的是,治疗初期的转移状况与患者的预后紧密相关。因此,在神经母细胞瘤的整个诊疗过程中,对病灶的准确评估显得尤为重要,它对于疾病的诊断、治疗、随访监测以及预后评估都具有举足轻重的意义1-3。


在临床实践中,影像学检查作为一种广泛应用的检测手段,在神经母细胞瘤的诊断、分期、治疗及随访中发挥着不可替代的作用。传统的影像学检查技术,如计算机断层扫描(CT)与磁共振成像(MR),能够清晰地展示神经母细胞瘤的位置、形态以及其与周围组织的解剖关系,从而在病灶评估中占据重要地位。然而,不得不指出的是,传统CT和MR在诊断骨和骨髓病灶时的敏感性和特异性相对有限3。
随着医学检验技术的日新月异,一系列新的检测方法应运而生,极大地提高了神经母细胞瘤病灶评估的准确性。其中,间碘苄胍(MIBG)扫描、正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)等核医学成像技术,以及实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测等方法,均为神经母细胞瘤的精准评估提供了有力支持4。​

核医学成像

MIBG和PET-CT



与传统影像学检查相较,核医学成像技术以其更高的敏感性和特异性,在神经母细胞瘤的诊断中展现出了显著优势。其中,碘-间碘苄胍(I-MIBG)全身显像和正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)更是被国内外神经母细胞瘤诊疗指南一致推荐为重要的核医学成像方法5-6。

碘-间碘苄胍(I-MIBG)全身显像可明确显示神经母细胞瘤在患儿全身软组织、骨骼等处分布的位置、数量和大小,其诊断敏感性为88%~92%,特异性为83%~92%7,是检测高危神经母细胞瘤残留骨转移病灶最灵敏的方法8。

然然而,值得注意的是,约有10%的神经母细胞瘤病灶并不具有MIBG活性,这在一定程度上限制了MIBG的应用范围。对于这部分不摄取MIBG的患者,PET-CT则成为了一种有效的替代检测手段。PET-CT虽然特异性略低于MIBG,但其空间分辨率高、成像速度快、辐射负荷小等显著优点,使其在神经母细胞瘤的诊断中同样具有重要价值6-7。

一项纳入了40项研究、共计1134例神经母细胞瘤患者的荟萃分析,对MIBG和PET-CT在神经母细胞瘤诊断中的效能进行了全面比较。结果显示,两者在整体诊断效能上相当,但在具体病灶的分析上,PET-CT展现出了更高的精确性。因此,该分析认为PET-CT可能是神经母细胞瘤分期的首选方式9。这一结论为神经母细胞瘤的精准诊断提供了有力依据,也进一步凸显了核医学成像技术在神经母细胞瘤诊疗中的重要地位。


图1. MIBG和PET-CT诊断神经母细胞瘤(A)和基于病灶进行疾病分期(B)的特征曲线分析


根据所述内容,我们不难发现,PET-CT与MIBG在神经母细胞瘤的诊断上展现出了相似的效能,并且它们各自具有独特的优势,使得适用范围更加广泛。这一点在《神经母细胞瘤核医学成像指南》中得到了明确指出:PET-CT和MIBG两者之间存在优势互补的关系。通过将这两种成像方式结合使用,可以极大地提高诊断的准确性,甚至能够检测出单独使用任何一种检查手段都难以发现的疾病部位7。


Ga-DOTA和Cu-NOTA


Ga-DOTA肽成像适用于分化程度较高的神经母细胞瘤,且能与PET-CT成像兼容。既往研究显示,与MIBG相比较,其诊断神经母细胞瘤的灵敏性更高2。
在一项纳入42例高危神经母细胞瘤患者的临床研究中,研究人员对比了MIBG和Ga-DOTATOC PET两种成像技术对病灶的检出能力。结果显示,在31%~52%的患者中,Ga-DOTATOC PET能够检测到比MIBG更多的骨髓和软组织病灶;而在5%的患者中,则是MIBG检测到了更多的病灶2。这一发现充分说明了Ga-DOTATOC PET和MIBG在神经母细胞瘤病灶检测上的互补性。


图2. MIBG和Ga-DOTATOC PET成像对于高危神经母细胞瘤患者的病灶评估情况


NOTA与DOTA均归类于生长抑素类似物(SSA),它们能特异性地与神经母细胞瘤表面的生长抑素受体(SSTR)结合。相较于DOTA,NOTA展现出了与放射性核素Cu更高的亲和力及更稳定的结合特性,从而有效降低了意外辐射暴露的潜在风险,成为了一种更为理想的耦联选项10。

一项前瞻性研究揭示,Cu-NOTA-GD2 PET技术能够清晰展示神经母细胞瘤病灶中放射性标记抗体的分布情况。通过PET图像分析(参见图3),研究人员观察到,在接受GD2单抗免疫治疗三个周期后,部分病灶中的放射性标记抗体积累量较治疗前有所减少,这一现象可能与GD2靶点的转变、脱落或内化过程密切相关10。


图3.使用64Cu-NOTA-GD2放射免疫治疗前后,神经母细胞瘤患者的PET、MRI及123IMIBG检查结果
PET 0.5图像是为了更好地观察神经母细胞瘤病灶而调整的适应窗口,减少本底信号干扰
绿色箭头代表64Cu-NOTA-GD2 PET显像检测到的放射性摄取减少;红色箭头代表64Cu-NOTA-GD2检测到的新骨转移病灶;黑色箭头代表64Cu-NOTA未检测到的MIBG/MR指示的新骨病灶

此外,该研究还发现,Cu-NOTA-GD2 PET在检测某些新骨病灶方面可能存在局限性。然而,当与MIBG和MR显像技术结合使用时,其检测效果得到了显著提升(见图3)。这表明,Cu-NOTA-GD2 PET不仅可用于指导GD2免疫治疗的实施,还能与其他显像方法相辅相成,共同提高检测的灵敏度和特异性。

该研究结果证实了通过NOTA等螯合剂对GD2单抗进行放射性核素标记的可行性。同时也提示临床医生,在进行随访监测及预后评估时,应结合Cu-NOTA-GD2 PET、MIBG、MR等多种显像手段,以减少漏诊,提高神经母细胞瘤微小病灶的检出率。​


骨髓活检及特异性标志物检测

骨髓是神经母细胞瘤最常见的转移部位,74.5%的高危神经母细胞瘤患者伴有骨髓转移,并且骨髓受累患者的预后相对更差1,11-12,见图4。因此,对骨髓受累的准确评估对于疾病的正确分期、风险分层的确定以及后续治疗方案的制定具有举足轻重的意义。在神经母细胞瘤的诊断与评估流程中,骨髓转移病灶的检测无疑是一个关键环节。


图4.高危神经母细胞瘤患者骨髓转移发生率(A)及骨髓受累患者的远期生存情况(B)
NB:神经母细胞瘤;OS:总生存率;EFS:无事件生存率


目前,骨髓活检(BMB)被视为评估神经母细胞瘤患者骨髓受累状况的金标准。通过检测如同源异型盒蛋白2B(PHOX2B)等特异性标志物,BMB的准确性得到了显著提升,使得骨髓病灶的评估更为精确1。为了进一步探究BMB与其他诊断手段在骨髓受累评估中的价值差异,一项回顾性研究应运而生。

该研究纳入了188例神经母细胞瘤患者,研究结果显示,相较于BMB单独使用,结合PHOX2B检测(无论是骨髓还是血液样本)以及PET-CT的诊断效能均展现出了明显的优势1(见图5)。这一发现不仅强调了多种诊断手段联合应用的重要性,也为神经母细胞瘤患者骨髓受累的评估提供了更为全面、准确的策略选择。


图5.不同检查方式对神经母细胞瘤骨髓受累的诊断效能


研究表明,BMB结合PHOX2B检测可提升骨髓病灶评估的敏感性及诊断效能,这主要与qRT⁃PCR检测的应用密切相关。INRC骨髓协作组指出,qRT⁃PCR检测的应用显著提高了骨髓病灶检测的灵敏度和特异性,最大可在100万个正常细胞中明确检测出单个神经母细胞瘤细胞13。

该研究还显示,PET-CT评估骨髓受累的敏感性较高,而BMB评估骨髓受累的特异性较高,二者结合有助于进一步提升神经母细胞瘤病灶评估的准确性。


神经母细胞瘤的微小病灶评估与诊疗、随访、预后评估均密切相关,是改善患者预后的关键。GD2单抗免疫治疗是清除高危NB和R/R NB患者MRD的重要一环,多项研究证实以达妥昔单抗β为基础的免疫治疗能够有效清除高危和R/R NB患者MRD,提高肿瘤缓解率,延长远期生存,且安全性良好。
然而,无论在治疗的哪个阶段,几乎都没有一种评估和检测方式能确保100%成功检出病灶,这与每种检查手段的局限性有关。目前,MIBG、PET-CT、DOTA、骨髓qRT-PCR等多种评估方法均具有较高精确性,且检测神经母细胞瘤的机制各不相同。当一种方式无法准确评估时,结合多种检测方法综合分析,能更好地提升神经母细胞瘤病灶评估的准确性,为患者提供更精确的病灶评估手段,进而带来更多治愈的可能。

本文由南京市第一医院的邵国强教授担任审稿专家,文章以非商业研究及教育为目的, 不用作商业用途,欢迎阅读、分享!


◉博士,副主任医师
◉硕士研究生导师(南京医科大学、东南大学、中国药科大学)
◉南京市第一医院医院核医学科 副主任
◉南京医科大学影像学院核医学系 副主任
◉美国普渡大学、斯坦福大学 访问学者
◉主持国家自然基金、江苏省自然基金、南京市杰出青年基金课题等多项
◉江苏省青年医学重点人才、江苏省“333” 人才、高层次卫生人才“六个一工程”拔尖人才
◉江苏省医学会核医学分会 秘书
◉江苏省医学会核医学分会青委 副主任委员
◉中华医学会核医学分会神经学组委员
◉中国核医学分会青委会委员
◉获得国家发明专利授权6项,在Angew. Chem. Int Ed(IF:15.536), Nature Comm(IF :14), ACS Nano(IF :16)等高影响因子期刊发表论文近70余篇,国际会议论文20篇,目前在研核素新药研发项目10余项,核素新药临床转化项目5项


参考文献

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2. Samim A, et al. J Pers Med. 2021;11(4):270.

3. Wang Y, et al. Contrast Media Mol Imaging. 2021 Sep 1;2021:5333366.

4. Barr EK, et al. Pediatr Blood Cancer. 2020;67(10):e28390.

5. 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会,等.中华小儿外科杂志,2022,43(7):588-598.

6. Park JR, et al. J Clin Oncol. 2017;35(22):2580-2587.

7. Bar-Sever Z, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018;45(11):2009-2024.

8. Matthay KK, et al. Br J Cancer. 2010;102(9):1319-1326.

9. Xia J, et al. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2017 Oct;37(5):649-660.

10. Schmitt J, et al. Theranostics. 2022;12(13):5615-5630.

11. Su Y, et al. Pediatr Investig. 2020 Sep 27;4(3):157-167.

12. 范洪君,等.中华儿科杂志,2019,57(11):863-869.

13. Burchill SA, et al. Cancer. 2017;123(7):1095-1105.

作者:歆语健康
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