导 语
突触作为神经元间对话的最小单位，在正常脑生理活动中起基础媒介的关键作用，而其损伤变性则会导致各细胞的联系丧失。在阿尔茨海默病（AD）的人类和动物模型中，突触损伤均与认知能力下降密切相关，是AD的主要特征之一。
· 与多种突触蛋白结合或相互作用，产生直接毒性，包括参与突触tau磷酸化、突触蛋白破坏、树突棘丢失等；
· 通过下游钙稳态失调诱导突触毒性（兴奋性毒性和细胞内钙过多对突触功能具有高度破坏性）；
· 突触前末端错误折叠的tau蛋白致使突触小泡丢失、耗竭；
· 导致线粒体功能障碍（包括数量减少、结构破坏及线粒体向突触的运输破坏）和随后的自由基生成;
图1. Aβ和tau突触变性在阿尔茨海默病中的推测机制
APP，淀粉样前体蛋白；PrPC，朊蛋白C；mGluR5，代谢型谷氨酸受体 5；eEF2，真核延长因子2；NMDARs，N-甲基-d-天冬氨酸受体；CREB，cAMP 反应组件结合蛋白；LTD，长时程抑制；LTP，长时程增强
传播媒介：突触介导的Aβ和tau的扩散
关键角色：神经胶质细胞的“助纣为虐”
正常生理情况下，小胶质细胞和星型胶质细胞的功能之一，便是修剪大脑发育过程中的冗余突触；然而AD病理（即Aβ 和 tau）及补体系统、炎症细胞因子等多因素，致使功能性突触被异常吞噬（图2）。值得注意的是，AD病理蛋白可通过“标记”突触，使之成为神经胶质细胞清除的目标。基于此，抑制胶质细胞的突触清除，或可改善AD的认知功能障碍。
C1q，补体成分1q；C3，补体成分 3；MFGE，乳脂球表皮生长因子；CR3，补体受体 3；CSF1R，集落刺激因子 1 受体；TREM2，髓系细胞触发受体2；mGluR，代谢型谷氨酸受体
觅迹寻踪：突触相关AD生物标志物的探索
突触相关AD生物标志物的开发，目前以突触蛋白为主，其中，大部分研究集中在脑脊液中突触蛋白的检测以及结合突触前囊泡（SV2A）的PET示踪剂的使用：在多项研究中，突触前和突触后蛋白（包括SNAP25、突触受体素、突触素、RAB3A、GAP43 和 AMPA 受体亚基）在 AD 个体的脑脊液水平高于认知正常组对照，是潜在的成像生物标志物（图3）；而若未来研究表明，SV2A PET配体在AD个体纵向研究中能准确反映突触丢失，SV2A PET则将成为临床试验中评估治疗保护突触和认知能力的有力工具。
CSF，脑脊液；NPs，神经元正五聚体蛋白；SV2A，突触囊泡糖蛋白 2A；GAP43，生长关联蛋白43；SNAP25，突触体相关蛋白25；AMPA-R，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体
道阻且长：突触相关靶点探索仍受限
总 结
参考文献：
1. Tzioras M, et al. Synaptic degeneration in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol . 2023 Jan;19(1):19-38.
2. Peng L, et al. Mol Psychiatry. The synapse as a treatment avenue for Alzheimer's Disease.2022 Jul;27(7):2940-2949.
