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疑贰之见——β淀粉样蛋白假说还可信吗？

歆语健康发布于 2023-04-03 15:54

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导语

阿尔茨海默病（AD）的致病过程由多种机制和因素参与其中，包括淀粉样蛋白瀑布假说、Tau蛋白的过度磷酸化假说、氧化应激和炎症级联假说等。其中，淀粉样蛋白瀑布假说是AD领域研究最广泛的一个假说，该假说的核心观点为“Aβ在各类脑组织中的超常积累以及聚集形成的β-淀粉样斑块而导致AD的发生发展”。但前段时间的学术丑闻，让本就负重前行的AD研究“雪上加霜”。本文将从Aβ的源头谈起，论证β淀粉样蛋白假说是否还有探索的价值。

β淀粉样蛋白的由来

讲到β淀粉样蛋白（Aβ），那就不得不提Aβ前体蛋白（APP），它是生产Aβ的关键原材料。那什么是APP呢？APP是一种跨膜糖蛋白，是突触形成和修复的调节因子（图1）。它在体内可被不同的酶连续水解，依据参与酶的不同可分为非淀粉样途径和淀粉样途径，前者无法制造出完整的Aβ，而后者则是“生产Aβ的工厂”。

图1. APP的分子结构

在非淀粉样蛋白途径中，α-分泌酶与γ-分泌酶相互配合。首先有α-分泌酶先把APP切成分泌型APP（sAPP-α）和C末端片段（C83）两部分，之后C83再被γ-分泌酶进行加工，但却只能生产出“残次品”P3和APP的细胞内片段（AICD）——不完整的Aβ成分（图2）。

而在淀粉样蛋白途径中，考虑到α-分泌酶工作的失职，重新让γ-分泌酶与β-分泌酶组成搭档，生成效率蹭蹭蹭的往上涨。与α-分泌酶不同的是，β-分泌酶先把APP切成分泌型APP（sAPP-β）和C末端片段（C99），C99再在γ-分泌酶的切割下，裂解成Aβ单体和AICD。随后，生产出来的Aβ单体被“搬运工”外泌体输送至细胞外（图2）。

图2. Aβ的形成过程

一般来说，刚诞生的Aβ单体是没有神经毒性的，但它组织性比较强，容易聚集在一起，逐步形成各个“小团体”，包括Aβ寡聚体、Aβ原纤维和淀粉样纤维，最终形成AD的关键病理特征——斑块（图3）。其中，可溶性的Aβ寡聚体是产生神经毒性并最终导致认知功能受损的主要形式，在AD的病程中发挥重要作用。

图3. Aβ的聚集过程

饱受争议的β淀粉样蛋白假说

前段时间，权威期刊《Science》发布了一篇题为《BLOT ON A FIELD?》的调查报告，指出一项AD发病机制的开创性论文涉嫌学术造假行为（图4）。

图3. Science官网截图

事情的起因是Sylvain Lesné团队于2006年发表在《Nature》杂志上的一篇名为《A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory》的文章，他们首次发现并分离出了一种名为Aβ*56的Aβ寡聚体，并认为它会导致转基因鼠痴呆。这篇文章当时被认为是Aβ寡聚体领域的重要奠基性研究，在本世纪已被引用了2300余次。但据最新的调查报告显示，该文章中涉及到Aβ*56的图像有明显的PS痕迹，实验结果完全是子虚乌有。

调查结果一经公布，就引发了整个AD研究领域的大地震，一些反对β淀粉样蛋白假说的专家怀疑这一研究误导了阿尔茨海默病研究长达16年，此外背后还有一系列舆论的推波助澜，一时间β淀粉样蛋白假说被推上风口浪尖。

Aβ*56骗局≠推翻β淀粉样

蛋白假说

二线治疗

虽然Aβ*56系学术造假的产物，那风靡已久的β淀粉样蛋白假说真就变的一无是处吗？

纵观整个β淀粉样蛋白假说，从Aβ单体、Aβ寡聚体、Aβ原纤维、淀粉样纤维，到最终斑块形成，Aβ*56仅是众多寡聚体中的一种，也不是研究最丰富的亚型，它的失败仅能说明在这一分支下的理论是不成立的。而Aβ1-40和Aβ1-42是人体大脑内主要Aβ类型，其中Aβ1-42是引起淀粉样斑块形成和AD发病的核心成员，也是AD目前研究相对最为成熟的亚型之一。同时，自1992年Aβ瀑布假说（图5）的提出，Aβ在AD病理生理过程中的作用也得到全球AD科研工作者的广泛验证，可谓是久经考证，因而我们不能全盘推翻β淀粉样蛋白假说。

图5. β淀粉样蛋白假说

随着研究的深入，科研工作者发现Aβ寡聚体才是真正诱发AD的神经毒素。因此，深入研究Aβ 寡聚体的性质及其作用机制，特别是结构与毒性关系，对于AD的诊断以及开发新型的治疗方法至关重要。

总结与思考

二线治疗

虽然有关Aβ*56的学术造假行为还不至于动摇“β淀粉样蛋白假说”的根基，因为它只不过是Aβ众多寡聚物中的一种，且不是研究数量最多的类型，但这次的学术造假风波却会对“β淀粉样蛋白假说”的公信度产生极大影响，或许会因此拖累对AD发病机制的研究进程。值得欣喜的是，第2个靶向“Aβ”的新药——仑卡奈单抗（lecanemab）已于2023年1月获得美国FDA的批准。这无疑给围绕“β淀粉样蛋白假说”开发的AD新药，带来了前行的希望。由于AD病理机制的复杂性，针对AD的多靶点、联合用药可是未来治疗AD的有力武器。

参考文献

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2. Kent SA, S, et al. Acta Neuropathol. 2020 Oct;140(4):417-447.

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5. Chen GF, et al. Acta Pharmacol Sin. 2017 Sep;38(9):1205-1235.

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7. Paula VJR, et al. Dement Neuropsychol 2009 September;3(3):188-194.

作者：歆语健康

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