针对复发/难治性高危神经母细胞瘤（R/R HR-NB）患者，常规治疗疗效欠佳，预后不良。目前，R/R HR-NB的标准治疗方案尚未确立。临床实践中，虽尝试采用不同或强化化疗方案，但疗效仍不理想，患者长期生存率低于10%1-3。值得注意的是，抗GD2免疫疗法对R/R HR-NB展现出显著抗肿瘤活性，因此，其与化疗的联合应用是否能为患者提供更佳治疗前景成为研究焦点。
尽管多数高危神经母细胞瘤（HR-NB）患者经综合治疗后仍存肿瘤残留，包括原发灶、软组织转移灶及骨/骨髓病灶，但GD2单抗已展现出其在治疗这些难治性病灶中的潜力。最初获批用于微小残留病灶（MRD）治疗的GD2单抗，在最新研究中亦被证实对伴有难治性软组织肿块及骨/骨髓病灶的HR-NB患者有效。既往研究已证实，抗GD2免疫疗法联合化疗能显著提升高危神经母细胞瘤患者的治疗反应率和生存率3-4。近期，GD2单抗达妥昔单抗β被土耳其共和国卫生部社会保障机构纳入报销目录，为HR-NB和R/R HR-NB患者提供了新的治疗选择。以下最新土耳其研究进一步验证了DB联合化疗在R/R HR-NB（包括伴软组织肿块及骨/骨髓病灶患者）治疗中的疗效与安全性。DB联合化疗治疗R/R HR-NB的单中心、回顾性研究
2022年12月，Nur Olgun等人在《Frontiers in Oncology》期刊上发表了题为《Dinutuximab beta plus conventional chemotherapy for relapsed/refractory high-risk neuroblastoma: A single-center experience》的研究文章，验证了GD2单克隆抗体（DB）联合化疗在治疗复发/难治性高风险神经母细胞瘤（R/R HR-NB）中的有效性和安全性5。这是一项单中心回顾性研究，纳入了19例R/R HR-NB患者，所有患者均接受了DB联合化疗治疗。研究的主要目标是评估该治疗方案在R/R HR-NB中的疗效和安全性（图1）。
TET：拓扑替康+依托泊苷+替莫唑胺；TEM，替莫唑胺；IRI，伊立替康本研究纳入了19例复发/难治性高危神经母细胞瘤（R/R HR-NB）患者，其中复发性病例10例，难治性病例9例，且有2例在入组时已呈现疾病进展趋势。患者群体中，95%伴有骨转移情况，68%存在骨髓转移，同时软组织及硬脑膜受累的比例分别为42%和16%。所有患者均在原发灶或转移灶上未能实现缓解，即经影像学或骨髓检查确认存在可评估的病灶，值得注意的是，仅局限于骨髓病灶的患者并未被纳入本研究。在研究流程上，所有患者在入组后的两周内接受了初次评估，并在治疗进行到第2、4、6个周期时，以及之后的每2至3个周期，均进行了一次疗效评估。本研究的主要终点是治疗缓解率，评估标准依据的是2017年版的国际神经母细胞瘤反应标准（INRC）。对于碘-间碘苄胍（I-MIBG）的评估，研究采用了SIOPEN评分系统，以客观评价软组织与骨骼对治疗的反应情况。针对R/R HR-NB的治疗，研究者发现达妥昔单抗β（DB）与化疗的联合方案取得了显著成效。数据显示，该联合疗法的客观缓解率（ORR）高达63%（12/19），而完全缓解率（CR）也达到了32%（6/19）。特别地，有4名患者经碘-间碘苄胍（MIBG）扫描评估为0分，被确认为完全缓解状态（参见附图2、3）。
图2. DB联合化疗治疗R/R HR-NB的临床缓解率
图3. 3号和10号患者治疗前（左）、6周期治疗后（中）治疗后6个月（右，SIOPEN评分均为0）的MIBG影像学表现
在安全性方面，整个研究过程中未报告任何无法耐受的不良事件。发热作为最常见的不良反应，主要出现在治疗的初期阶段。随着治疗推进，吗啡的给药量逐步减少，并在患者疼痛消失或得到有效控制后完全停止使用。吗啡停药后，其相关的不良反应（包括镇静、便秘、尿量减少及尿潴留）均有所减轻。免疫治疗引发的毒性反应多为暂时性，通过适当的支持性护理措施或暂时停止药物输注即可有效缓解。此外，研究还观察到血液学毒性的发生率较高，但研究者认为这主要与化疗药物的使用相关，并未对整体治疗进程构成实质性阻碍。所有参与研究的患者均按既定方案完成了DB的全部累积疗程剂量。神经母细胞瘤作为儿童最常见的颅外实体瘤，其治疗进展虽取得了一定成就，但复发或难治性病例仍严重影响患者的长期生存。近年来，针对GD2抗原的免疫治疗，特别是达妥昔单抗β的应用，为这类患者带来了新的治疗希望。先前研究已证实，无论是单药治疗还是与异维甲酸联合应用，达妥昔单抗β均能显著提升复发/难治性神经母细胞瘤患者的生存率。
最新研究进一步拓展了这一治疗策略的应用范围，通过化疗与DB的联合使用，不仅在治疗反应上取得了显著成效，而且安全性也得到了良好控制。值得注意的是，该研究纳入的患者群体具有高度的异质性，包括伴有骨病灶、中枢神经系统受累以及软组织病灶的复杂病例，这进一步验证了联合治疗方案的综合疗效。
然而，尽管这一研究为R/R HR-NB的治疗提供了有力证据，但其作为回顾性、非对照研究的局限性仍不容忽视。未来，需要更多设计严谨的前瞻性、随机对照试验来进一步验证化疗联合DB的治疗优势，并探索最佳的用药剂量、周期数以及联合化疗方案的选择。通过这些努力，我们有望为神经母细胞瘤患者提供更加精准、有效的治疗方案，从而提高其治愈率和生活质量。
本文由首都医科大学附属北京同仁医院儿科的张伟令教授担任审稿专家，文章以非商业研究及教育为目的, 不用作商业用途，欢迎阅读、分享！
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