导 语
美国的阿尔茨海默症(AD)患者群体庞大，约有600万人因为阿尔茨海默症而导致痴呆，这一数字很可能在2050年超过1200万。痴呆会导致死亡风险增加2-3倍，并且已经造成了约10-30%的美国人死亡。AD患者给美国的医疗体系造成巨大的负担，2021年针对AD患者的财政支出就高达3350亿美元，到2050年可能超过1万亿美元。考虑到如此沉重的负担，即使昂贵的药物也会带来巨大的健康和经济效益，因此制药公司和美国FDA也在加快药物的研发和审批，但是加速审批是否会影响药物评价的准确性，也同样引起了人们的担忧。
AD治疗药物的目标主要是清除
β淀粉样蛋白
饱受争议的阿杜那单抗
2021年6月，美国FDA批准加速审批阿杜那单抗，但是由于其Ⅲ期试验的结果并未令人信服从而引发轩然大波。阿杜那单抗Ⅲ期试验包含两项，分别为EMERGE 和 ENGAGE试验，共纳入AD患者超过3000人，时长78周，主要疗效评判指标为试验前后CDR-SB量表的差值。两项试验曾因最初约50%入组患者数据的无效性分析而一度中止，最终EMERGE试验结果显示，高剂量阿杜那单抗对于痴呆进展的延缓作用显著优于安慰剂组（P=0.012），而ENGAGE试验结果则显示高剂量阿杜那单抗对痴呆进展的延缓作用弱于安慰剂（表1）。
试验同时发现：服用阿杜那单抗的患者淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的发生率也高达41%。无论基于疗效还是安全性考虑，FDA通过加速审批阿杜那单抗的决议都引起了人们的质疑。
多奈单抗的Ⅱ期临床试验结果同样
不及预期
多奈单抗是一种只针对已经形成斑块的β淀粉样蛋白的N-末端焦谷氨酸的人源化IgG1抗体，由于其对于抗原表位的特异性较强，从而不会与其他β淀粉样蛋白分子以及神经递质等物质结合，从而避免了脱靶效应。
多奈单抗的Ⅱ期临床试验纳入了257名早期AD患者，其中131名接受多奈单抗治疗，其余接受安慰剂，治疗时长72周，主要临床疗效指标为iADRS评分的前后差值，次要指标包括CDR-SB、ADAS-Cog13 、ADCS iADL、MMSE评分，以及淀粉样蛋白和tau负荷的变化。
图1：多奈单抗和安慰剂的iADRS评分比较
结果显示多奈单抗可以显著减缓AD患者疾病进展约32%（ 图1，iADRS评分差，试验组：-6.86 vs 对照组 -10.06 P=0.04）,但是仍不及试验预期（预期多奈单抗可以减缓疾病进展约50%），而大部分的次级指标也并未对多奈单抗的疗效提供有力支持。正电子发射断层扫描（PET）的结果显示，多奈单抗对于AD患者的β淀粉样蛋白斑块清除具有比较显著的效果（图2），但是对于减轻患者的总体tau负荷却效果甚微。
多奈单抗的Ⅱ期试验结果虽然不及预期，但是仍发现了多奈单抗对β淀粉样斑块的清除具有较好效果，结果显示AD患者的24周，52周，76周的淀粉样斑块完全清除率（淀粉样斑块水平< 24.10 centiloids）高达40.0%，59.8%和67.8%（图2）。
图2：多奈单抗和安慰剂的淀粉样蛋白清除率的比较
Centiloids：一种标准化的度量方法，用于比较个体患者脑中的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积与一组年龄匹配、认知正常的参考人群之间的差异，Centiloids分数为0表示个体患者的淀粉样斑块水平与参考人群相同，分数高表示淀粉样斑块水平比参考人群更高。
图3：24周时不同的淀粉样蛋白清除水平患者的脑部tau进展延缓情况比较
总 结
参考文献：
1.Ross EL., et al. JAMA Neurol. 2022 May 1;79(5):478-487.
2.Budd Haeberlein S,.et al. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):197-210.
3.Mintun MA., et al. N Engl J Med. 2021 May 6;384(18):1691-1704.
4.Shcherbinin S., et al. JAMA Neurol. 2022 Oct 1;79(10):1015-1024.
