导语
高危神经母细胞瘤患者的预后较差，主要是由于其细胞生物学特性——恶性程度高且容易对化疗等治疗方式产生耐药性。然而，近年来，许多新药在临床研究中展现出了令人瞩目的疗效，为神经母细胞瘤患者带来了治愈的可能性。其中，GD2单抗因其显著疗效被纳入《儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识CCCG⁃NB⁃2021方案》，推荐用于高危NB的维持治疗阶段以及复发/难治性NB的免疫治疗。
截至目前，国内已有两类GD2单抗获批上市，分别是达妥昔单抗β和那西妥单抗。达妥昔单抗β适应症涵盖≥12月龄的高危NB患者，包括伴或不伴残留病灶的复发/难治性NB；而那西妥单抗则适用于仅限骨或骨髓转移的复发/难治性NB。本文将结合治疗反应评估范围，对这两种GD2单抗在复发/难治性NB中的疗效数据进行分析与探讨。
图1. 2017版国际神经母细胞瘤反应标准（INRC）中总体治疗反应的定义
图2. SIOPENAPN311-304和APN311-202 V3研究的入组患者特征及疗效数据陈列
深入分析那西妥单抗的关键研究，可以发现其纳入标准明确要求病灶局限于骨或骨髓，排除了具有可评估的原发病灶或转移性软组织病灶的患者。在12-230 II期研究中，共纳入了38例骨或骨髓复发/难治性神经母细胞瘤患者，采用那西妥单抗联合GM-CSF的免疫治疗方案。研究结果显示，根据国际NB反应标准（INRC）的评估，客观缓解率（ORR）为34%，其中中位缓解持续时间超过6个月的患者占比为23%。
类似地，201研究则纳入了22例同样局限于骨或骨髓的复发/难治性高危神经母细胞瘤患者。疗效数据显示，患者的客观缓解率达45%，其中完全缓解率（CR）为36%，进一步验证了那西妥单抗在这一特定患者群体中的显著疗效。
2019年，美国食品和药物管理局（FDA）对那西妥单抗的关键研究进行了多学科的审查和评估，确保其疗效真实性。该文件明确显示，在那西妥单抗的一系列研究中，不把软组织作为靶病灶，因而软组织反应同样不被纳入总体反应评估结果。而在试验期间，患者往往需要接受除了免疫治疗外的局部放疗治疗软组织病灶。
基于两类GD2单抗的循证证据，最终达妥昔单抗β获批的适应症为治疗≥12月龄的高危NB或伴或不伴有残留病灶（包括骨/骨髓残留病灶）的复发/难治性NB，而那西妥单抗适用于治疗仅限骨/骨髓转移的复发/难治性NB。
综上所述，在GD2单抗药物的临床开发过程中，全面评估病灶的重要性已获得专家的广泛认可。这种精细化的评估方法不仅提升了治疗反应标准的科学性，也为深入解析GD2单抗的疗效数据提供了全新的研究视角。然而，全面理解药物的优势与局限，仅依赖治疗反应标准显然不够。严谨的药物评估需要结合多学科的专业知识，从药理学、免疫学、临床实践和患者生活质量等多个维度综合考量，从而形成更加全面的判断。
专家点评：
神经母细胞瘤被誉为“儿童肿瘤之王”，其恶性程度居所有儿童肿瘤之首。NB的好发部位主要沿脊柱旁的交感神经链分布，包括从颈部、胸腔、腹腔到盆腔的区域，以及肾上腺的髓质。复发部位以原发病灶及淋巴结最为常见，主要分布在腹腔、纵隔或盆腔区域，其次为骨和骨髓的复发，而肝脏和中枢神经系统的复发则相对罕见。
令人欣慰的是，凯泽百的上市为NB的治疗带来了新的希望，为患者提供了更多的获益。我也期待未来能有更多高质量的数据支持，为我们临床医生在治疗选择上提供更大的信心和更有力的依据！
