图1. 研究设计

研究结果

除了3 – 4级中性粒细胞减少(21%)和3级高血压(9%)外，大多数不良事件是低度的。NHL、多发性骨髓瘤和Castleman病患者的感染事件率分别为5.2%，1.8%和1.9%。44例(66%)患者在治疗期间至少有一次感染，大多数是低级别感染。与司妥昔单抗无关的最常见感染为上呼吸道感染(URTI；39%)、尿路感染(16%)、鼻窦炎(12%)、蜂窝组织炎(9%)、鼻咽炎(7%)和耳部感染(6%)。

与司妥昔单抗相关的最常报告的不良事件是是血小板减少(25%)，中性粒细胞减少(19%)，高甘油三酯血症(19%)，白细胞减少症(18%)，高胆固醇血症(15%)，和贫血(10%)。除了中性粒细胞减少和血小板减少(n = 1)外，这些事件均未导致剂量延迟或停药(图2B)。

研究发现队列1 – 6中均未观察到剂量限制毒性(DLT)，且1小时静脉滴注与2小时静脉滴注司妥昔单抗的安全性相似；因此，未来所有患者均可以采用1小时滴注，并允许研究中的患者切换至1小时滴注。

图2. (A)不良事件发生率高于15%的患者比例（%）  
(B) NHL、多发性骨髓瘤或Castleman病治疗患者出现≥1个可能与司妥昔单抗相关的不良事件发生率≥5%的患者比例（%)

C反应蛋白(CRP)抑制在用药剂量每3周12mg /kg时最明显。司妥昔单抗的平均终末相半衰期为17.73 ~ 20.64天(表1)。37例Castleman病患者中有32例(86%)获得1个或多个CBR改善；36例Castleman病患者中有12例获得病理学缓解[完全缓解(CR)，n=1；部分反应(PR)， n=11]；在4例对NHL或多发性骨髓瘤有应答的患者中，每3周给予12mg /kg的药物，可以观察到持久应答。

CBR，临床获益反应 (CBR由血红蛋白、疲劳、厌食、发热/盗汗、体重、最大淋巴结大小组成)

药动学( PK) 和药效学( PD)

对于队列1 - 6，研究发现司妥昔单抗的血清浓度呈双指数下降，第一次给药后的平均终末相半衰期为17.73 ~ 20.64天，平均清除率为4.03 ~ 4.59 mL/day/kg。第一次给药和重复给药后，观察到最大浓度(Cmax)和血清浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)近似于剂量成比例增加。重复给药后与第一次给药后的终末半衰期一致，表明药代动力学中该指标不受时间变化而变化。当比较NHL、多发性骨髓瘤或Castleman病患者时，未观察到明显的药代动力学差异。

图3. 在队列7中接受治疗的Castleman病患者血红蛋白浓度随时间的平均变化(+ 标准差)

研究结论

在这项I期研究中，67名接受治疗的B细胞NHL、MM或Castleman病患者中，司妥昔单抗的多重给药方案在所有3种疾病类型中均具有良好的耐受性，且没有观察到DLTs。研究者认为与司妥昔单抗有关的最常见的不良事件是血小板减少、中性粒细胞减少、高甘油三酯血症、白细胞减少、高胆固醇血症和贫血，且上述实验室相关的不良事件都是短暂的，可逆的。司妥昔单抗的临床活性在高剂量时最明显，建议给予每3周12mg /kg的剂量。