iMCD是一种罕见的淋巴组织增生性疾病，司妥昔单抗是唯一获得FDA和NMPA批准的iMCD治疗药物，且以往研究中并未观察到药物剂量相关或累积毒性，但目前关于药物长期使用的研究数据仍较为缺乏。本案例中的患者在确诊前经历了20多年的临床症状。目前已接受司妥昔单抗治疗超过15年，这是目前为止司妥昔单抗在iMCD患者之中的最长治疗期。来自美国UAMS骨髓瘤中心的Frits van Rhee团队发表了题为Idiopathic multicentric Castleman disease treated with siltuximab for 15 years: a case report的文章，分享了一名63岁白人男性iMCD患者成功使用司妥昔单抗治疗15年的案例，旨在报告iMCD患者接受司妥昔单抗治疗的全球最长治疗期以及临床治疗的有效性和安全性。该研究于2022年3月发表于《Ther Adv Hematol》杂志。
一名63岁的白人男性患者，最早出现疲劳、盗汗等症状是在20多岁时，寻求治疗的前5年，症状越来越严重。1999年，患者胸部X光片显示肺部结节。胸部CT显示多个非钙化的肺结节，经支气管活检提示结节病，同时患者血清蛋白水平升高。2000年，患者红细胞沉降率（ESR）异常升高（39 mm/h，参考范围<30 mm/h），但骨髓穿刺并无明显异常。此时患者症状更加恶化，淋巴结切除活检提示castleman病，且HHV-8和HIV阴性，确诊为iMCD-NOS。2005年，该患者白细胞介素-6（IL-6）水平（90.9 pg/mL，正常范围⩽1.8 pg/mL），C反应蛋白(CRP)水平(47.2 mg/dL，正常范围⩽0.8 mg/dL)均显著升高，提示全身炎症；免疫球蛋白G（3500 mg/dL，正常范围767-1590 mg/dL）和免疫球蛋白A（502 mg/dL，正常范围 61-356 mg/dL）水平升高（见图1）。
图1. 司妥昔单抗治疗前患者IL-6、CRP、免疫球蛋白G及免疫球蛋白A水平均异常升高
这一年，患者首先接受甲泼尼龙治疗，此后症状有所改善，但完成治疗后不久就出现了进行性淋巴结肿大；随后接受脉冲式大剂量地塞米松治疗，淋巴结变小，但完成治疗后淋巴结病复发，此后难以耐受类固醇治疗。患者FDG-PET扫描显示多个区域新陈代谢增加，提示广泛的淋巴结病。患者随后参与司妥昔单抗I期临床研究(NCT00412321)，接受了司妥昔单抗治疗，每3周1剂，共接受了95剂。患者经过司妥昔单抗治疗，达到了完全缓解。研究人员通过全身FDG-PET早期和长期随访扫描，发现司妥昔单抗可显著降低淋巴结异常代谢活动，改善全身淋巴结肿大情况（见图2）。
图2. 全身FDG-PET扫描显示司妥昔单抗显著降低淋巴结代谢研究者还发现，司妥昔单抗治疗后，患者CRP水平得到很好的控制，证实了司妥昔单抗对IL-6的持续抑制效果。此外，司妥昔单抗治疗期间，免疫球蛋白G、ESR和纤维蛋白原水平均实现了正常化（见图3）。
图3. 司妥昔单抗治疗后患者CRP、免疫球蛋白G、纤维蛋白原及ESR水平均控制良好
随后，该患者又参与了司妥昔单抗长期安全性研究(NCT0140050)，并进一步接受了100剂11 mg/kg的司妥昔单抗。患者在整个研究过程中保持完全反应。该患者目前仍在以每3周11 mg/kg的剂量接受市售的司妥昔单抗治疗。截止至本文撰写时，总共接受了272剂司妥昔单抗。治疗效果显著，最后一次就诊时，各项检查正常，全身无可触及的淋巴结肿大。本案例中，iMCD患者对司妥昔单抗的反应非常好，并在整个治疗过程中保持了完整的症状及淋巴结反应。15年维持治疗期间，病例共接受了近300次司妥昔单抗输注，症状完全控制，淋巴结肿大消退，耐受性极佳。这是目前所有iMCD患者中，司妥昔单抗的最长治疗期之一，进一步证实了司妥昔单抗的长期疗效。司妥昔单抗是唯一获得FDA和NMPA批准的iMCD治疗药物，多项临床数据表明，iMCD患者对司妥昔单抗具有长期、持续的反应，且耐受性良好。正如CDCN指南推荐的那样，司妥昔单抗的确是iMCD患者的优质选择。值得关注的是，本案例中，患者确诊为iMCD-NOS之前经历了超过20年的临床症状。准确诊断的主要障碍可能在于，iMCD作为一种罕见的淋巴结疾病，易与淋巴瘤、结节病、自身免疫性疾病（如狼疮）等疾病引起相似组织病理学和症状进而混淆判定，造成漏诊。而司妥昔单抗治疗的15年中，患者获得了显著的临床改善和对淋巴结、CRP的持续抑制。由此看来，iMCD的及时诊断对于减少治疗延误并最终改善临床预后十分重要。我们期待未来iMCD的诊断技术也能不断突破，不断进步，造福更多的iMCD患者。Lang E, Sande B, Brodkin S, van Rhee F. Idiopathic multicentric Castleman disease treated with siltuximab for 15 years: a case report. Ther Adv Hematol. 2022; 13:20406207221082552. doi:10.1177/20406207221082552.
